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4.第五型磷酸二酯酵素抑制劑(phosphodiesterase type 5 inhibitor)

機轉:
減少環鳥嘌呤苷單磷酸鹽(cyclic guanosine monophosphate; cGMP)代謝,因此保全了cGMP在血管平滑肌的活性,加強並延長一氧化氮與prostacyclin的血管擴張作用。一氧化氮為一強力內生性血管擴張劑,可活化guanylate cyclase,進而增加cGMP 的產生,cGMP可使血管平滑肌鬆弛。當cGMP 被分解成非活性型之GMP後,即失去血管擴張功能,而第五型磷酸二酯酵素(phosphodiesterase type 5; PDE 5) 負責分解cGMP。由於肺動脈高壓病友一氧化氮製造缺乏,PDE 5 inhibitore抑制PDE5 作用,可阻斷cGMP 被分解,進而增加cGMP作用在肺血管平滑肌細胞,以達到血管擴張效果3。

Sildenafil(Revatio 瑞肺得)

瑞肺得外盒正面及背面照 瑞肺得背面貼中文標籤照

瑞肺得泡囊鋁箔片裝正反面照 瑞肺得藥品正反面照
  1. 臨床功效:
    威而剛Sildenafil citrate (Viagra®)在1998 年上市,原用於治療勃起障礙,其實原本就是為治療心臟病而開發的藥物,它的作用則在舒張血管平滑肌,讓血液得以更順暢流通。經研究發現高劑量時它可以鬆弛陰莖血管,低劑量時它可以讓肺血管擴張,達到治療肺動脈高壓的效果經發現對肺動脈血壓有效後,FDA 在2005 年通過可治療早期肺動脈高血壓,原威而剛的製造廠商把用於治療勃起障礙的藍色小藥丸劑量減小,改成肺治療肺動脈血壓的白色藥丸,並把名稱由Viagra威而剛改為Revatio瑞肺得(成份同為Sildenafil citrate)。Sildenafil對急性或慢性肺高壓均有效果,可改善血液動力學、WHO心功能性分級、六分鐘步行距離。根據SUPER(Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension)-1 此一大型隨機雙盲臨床試驗,將277 名原發性肺高壓病友隨機分為四組,12週之研究結果顯示8,9:Revatio 用於WHO功能性分類為二至三級的肺動脈高壓(包括不明原因性、硬皮症或紅斑性狼瘡等結締組織疾病有關之肺動脈高壓及手術修復S-P分流先天性心臟病),皆顯著改善六分鐘步行距離、運動耐受性、WHO功能性分級、明顯降低肺動脈壓力及肺血管阻力,但不同劑量(20、40、80 mg一天三次)對改善結果並無差異,於臨床惡化發生率與安慰劑相比亦無顯著不同。UPER-2 觀察長期服用sildenafil 的患者,發現服用一年除了可進一步改善運動耐受性降、低患者肺動脈壓力,還可以增加一年內存活率。Sildenafil也被證實可以改善生活品質。
     
  2. 藥理作用:
    服用後15分鐘內開始藥理作用,約30至60分鐘達到藥效尖峰,主要經由肝臟cytochrome P450 (CYP) 3A4代謝、少部份經CYP2C9代謝,半衰期4小時,空腹使用後30至120分鐘達最高血中濃度,80%由糞便排除、13%由尿液排泄。懷孕分級為B級。
    3) 臨床使用:目前 健保於2008 年6 月1 日3 月核准Sildenafil用在運動能力差(WHO 功能分級III及IV)不明原因性肺動脈高壓的罕見疾病、膠原性血管疾病及無法開刀的先天性心臟病造成之肺動脈高壓治療。目前國外研究尚可用於無法開刀的慢性血管栓塞造成之肺動脈高壓。
    4) 藥物使用: Sidenafil (20 毫克/錠),成人劑量用法為口服一天三次或每4~6 小時一次,每次20毫克隨餐或空腹服用皆可mg。孩童(一個月以上)劑量為每4~6 小時一次,每次以每公斤體重0.25~2 毫克計算給藥。不須依肝腎功能調整劑量
     
  3. 副作用:
    常見副作用有頭痛、皮膚潮紅、消化不良、臉部泛紅、腹瀉、鼻出血和失眠等,主要副作用原因為Sidenafil除了使肺血管擴張外,亦有小程度全身血管擴張作用。罕見副作用有血尿、泌尿道感染、複視、視力模糊、眼睛畏光、視覺異常及短暫性視覺辨別力喪失(特別是無法分辨藍色與綠色)等不良反應,若出現單眼或雙眼突然喪失視力,應立即就醫,嚴重病友需停藥使用。此外,可能會使肺動脈阻塞性疾病(PVOD) 者的心血管狀態顯著惡化。Sildenafil應慎用於以下疾病者: 陰莖構造畸形( 如: 陰莖彎曲、Peyronie 氏症),容易引起陰莖異常勃起之疾病( 如: 多發性骨髓瘤、白血病)。若陰莖持續勃起超過4 小時,應立即就醫。
     
  4. 注意事項:
    與葡萄柚汁併用會延緩吸收並增加身體可用率,與硝酸鹽類藥物同時服用(如:nitroglycerin, amyl nitrate, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate)會造成明顯的血管擴張作用,導致血壓明顯下降,故禁止併用。與CYP3A4 抑制劑(包括bosentan) 同時使用,可能會改變任一或兩者的血漿濃度,因此可能需要調整劑量。強效CYP3A4 誘發劑(如:Ketoconazole) 與Revatio® 同時使用,Sildenafil 的血清濃度會顯著提高,因此不建議併用。
     

Tadalafil: (Adcirca)犀利士

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犀利士外盒正反面照 犀利士泡囊鋁箔片裝正反面照

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犀利士藥品正反面照

  1. 臨床功效:
    犀利士原用於治療勃起障礙,經發現對肺動脈血壓有效後,原犀利士的製造廠商把用於治療勃起障礙的藥丸劑量減小,改成肺治療肺動脈血壓的藥丸,並把名稱由犀利士改為Adcirca。被證實對於治療肺動脈高壓有強而持久的效果、安全且耐受良好。根據PHIRST試驗為期16週的雙盲安慰劑控制研究,研究對象是405名不明原因肺動脈高壓或者結締組織疾病、使用anorexigen、人類免疫不全病毒、心房中隔缺損或者手術修補先天性左到右分流引發的肺動脈高壓病友。病友隨機給予安慰劑或者每天服用一次tadalafil 2.5 mg、10 mg、20 mg、40 mg,為期16 週,採取單一治療,或者有53%的病友加入bosentan 藥物治療。Tadalafil 40 mg增加心輸出、減少肺動脈壓、減少肺血管阻抗力、增加6分鐘行走距離、延遲臨床惡化的時間、改善SF-36病人病友生活品質分數、疼痛視覺類比量表及EQ-5D歐洲生活品質之分數
     
  2. 藥理作用:
    Tadalafil 40 mg口服平均4小時可達到最高血中濃度,與血漿蛋白質結合率94%,食物不會影響其吸收,主要經由CYP 3A4肝臟代謝,61%經由糞便和36%經由尿液排出,排除半衰期為17.5小時,吸收不會受到脂質的影響,所以不需要刻意飯前食用。,但由於半衰期極長的關係,所已有肝腎功能不全的人使用時,仍是要降低劑量避免副作用。
     
  3. 臨床使用:
    目前健保尚未核准使用於肺動脈高壓治療。美國食品藥物管理局於2009年5月29日核准用於肺動脈高壓之治療
     
  4. 藥物使用:Tadalafil 使用於肺動脈高壓的病友建議劑量為40mg一天一次,或是20mg的一天一次每次兩顆。
     
  5. 副作用: 最常報告的與tadalafil有關的治療相關副作用為頭痛。其他副作用包括消化不良、暈眩、面潮紅、鼻塞、背痛、肌肉痛、眼皮腫脹、有眼痛和結膜充血的感覺。與硝酸鹽類藥物同時服用(如:nitroglycerin, amyl nitrate, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate)會造成明顯的血管擴張作用,導致血壓明顯下降,故禁止併用。此外,患有肺靜脈閉合疾病的病友或是患有其他疾病但會因血管擴張後而導致病情惡化的此類病友都不建議使用此藥。

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